La casa del Cardinale costruita durante il breve periodo borgiano agli inizi del XVI secolo è l’unico edificio destinato ad abitazione. Se Lucrezia o altri membri della famiglia Borgia avessero mai sostato a Sermoneta, avrebbero avuto a disposizione un appartamento con stanze più ampie di quelle che poteva offrire loro la vecchia residenza Caetani. Il fabbricato a piano unico si trova sul lato nord-est del grande cortile o piazza d’armi e fu costruito sopra gli ambienti delle cantine e della scuderia. Di semplice concezione architettonica, venne in epoche successive leggermente modificato, L’interno dell’edificio consta di sette vani: uno grande di rappresentanza sulla sinistra dell’asse centrale dell’edificio, nonché sei stanze di grandezza dimezzata, di cui due sulla sinistra e quattro sulla destra del grande salone. Di notevole interesse nella prima stanza a destra del salone, entrando sulla sinistra, è un graffito riportante un pentagramma (circa 1580) con una breve “fuga”.
L’edificio venne arricchito e reso elegante, nella prima metà dello stesso secolo, dai Caetani forse per l’allora giovanissimo Nicolò III Caetani che, assunto appena dodicenne al cardinalato, tenne la porpora dal 1537 al 1540.
L’edificio si distingue per la sua architettura elegante: soffitti lignei decorati, camini monumentali e resti di affreschi rinascimentali provenienti da Ninfa, la città medievale distrutta nel XIV secolo. Durante la dominazione Borgia, la Casa del Cardinale fu adattata per ospitare ufficiali e dignitari, ma mantenne la sua funzione di rappresentanza. Qui si svolgevano incontri diplomatici e banchetti, in un contesto che univa potere religioso e politico. Oggi, visitando la Casa del Cardinale, si percepisce il contrasto tra la severità delle strutture difensive e la raffinatezza degli spazi privati, simbolo della vita aristocratica all’interno della rocca.